过去，人们认为由于受损的中枢神经不能生成新的神经，所以机能无法再生。在哺乳动物的脑发育过程中，神经元的生成主要集中在胎儿期。在啮齿类中，即使变成adult(成体)，嗅球和海马齿状回中也会继续产生新的神经元，这是以前就知道的。最近，研究表明，即使在成体的中枢神经系统中，海马齿状回也会明显发生神经元新生。
另一方面，神经干细胞可以增殖反复继承（自我复制能力）的同时，被定义为能够生成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞这三种构成中枢神经系统细胞（多分化能力）的未分化细胞。这种具有多分化能力和自我复制能力的神经干细胞，近年来不仅在胎儿期，在成体中也能分离培养和增殖，有可能与中枢神经系统的再生、重建的治疗有关，因此受到关注。但是，这种“神经干细胞的存在”并不是最近的概念，在19世纪末已经提出了与现在的神经干细胞相近的模型，“在发育期（胎儿期）的中枢神经神经神经系统的脑室周围部位，存在有分裂能力的神经系统的祖细胞，该祖细胞等分化为神经元和胶质细胞”。
与100年前的先人们的伟业比较，我们的研究以及现代技术的进步点可以概括为2点，i) 神经干细胞的选择性培养法（以及测定体系），ii) 使用选择性标记的神经干细胞原位鉴定法。最近，利用这两个优势，在意想不到的地方（例如成人大脑）发现了神经干细胞，揭示了神经干细胞意想不到的性质等冲击性的报告不断出现。
在这篇文章中，我们将讨论神经干细胞的生物学基础性质和发育成成体的神经新生的高级脑功能以及与精神神经疾病的关联。另外，神经干细胞的自我复制和分化的控制机制，神经干细胞的区域特异性和对特定细胞的诱导机制，神经干细胞的诱导和分化，神经干细胞移植对神经疾病治疗的应用展望等各种问题都是非常重要的问题，但是由于篇幅限制的关系，想留给其他总论。
什么是神经干细胞？
神经干细胞（neural stem cell）可以增殖反复继承（自我复制能力）的同时，是能够生成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞这三种构成中枢神经系统细胞（多分化能力）的未分化细胞（图1）。造血系统、小肠、皮肤等干细胞生物学家列举了干细胞[这里指的不是万能的胚胎干细胞，而是作为体细胞的一种的干细胞（成体干细胞）]的基本性质，(a)未分化细胞(未发现特异性分化标记)，(b)可以增殖，(c) 群体可以自我维护(self-maintenance)，(d) 可以分化后产生许多具有各种功能的后代细胞，(e)可以修复受损组织等，但严格意义上说，神经系统中是否存在完全满足这些条件的干细胞仍需商榷。至少本总论或者神经生物学家们把上述事项作为神经干细胞的定义来使用。
神经细胞生成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的细胞谱系，因神经干细胞在中枢神经系统内的部位和时期而异。在大脑皮质中，神经干细胞等产生特定细胞的中间祖细胞(神经组细胞(neuronal progenitor cell):只生成神经元，神经胶质组细胞(glial progenitor cell):只生成神经胶质。据说，在这个过程中决定细胞命运的是由具有多分化能力的神经干细胞“致力于”特定系谱的祖细胞。神经干细胞、神经祖细胞、神经胶质祖细胞都具有增殖能力，大体在脑室的周围有很多，这三者无法区分的情况下，可以总称为神经祖细胞(neural progenitor cell)。
神经干细胞的分离
那么，怎么样才能得到神经干细胞和神经系统的祖细胞呢？在神经干细胞中，虽然存在RC2、结合蛋白、巢蛋白等具有高选择性的标记分子，但因为这些分子不是细胞表面抗原，与造血系统的干细胞不同，到目前为止无法用细胞筛选器（FACS）在神经干细胞还活着的状态下鉴定前瞻性。作为我们在神经干细胞再生状态下前瞻性鉴定的第一步尝试，我们制作了一种在神经干细胞选择性高的基因控制下发现荧光分子的基因转殖鼠，并使用FACS（florescence-activatedcell sorter），根据表达强度（即荧光强度）分离出EGFP发育细胞。
利用分裂能（BrdU的吸收），神经球形成效率和低密度培养法，对分离后细胞的神经干细胞的活性进行了研究。捕捉到GFP的荧光强度与作为细胞的神经干细胞的活性相关联的。由于不通过使用传统增生因子的培养方法，通过FACS可以浓缩神经干细胞，所以可以进行以前几乎被忽视的神经干细胞的时期以及区域特异性等生物学的分析。此外，通过利用GFP的荧光能够识别处于存活状态的神经干细胞，这与神经干细胞的增殖和分化有关，包括迄今为止尚未脱离虚拟范围的“抑制机制”。这将是将来分析目标和外部因素的一种非常有效的方法。也可以通过脂转染将相同的转基因转化为成人海马细胞，并使用FACS分离神经系统祖细胞。
神经生长过程中神经干细胞的局部部位
那么，神经干细胞何时存在于生物体内何处呢？以下，对神经发育过程中神经干细胞的局部部位进行整理。
<神经胚形成以前>在脊椎动物中，神经板被诱导的时期（神经管形成前），神经干细胞的选择性指标结合蛋白（榊原伸一，冈野荣之：未发表数据）和nestin-lacZ在整个神经板上出现，表明了构成鼠标神经板的细胞具有高效制作神经球的能力。因此考虑神经板的诱导只能是神经干细胞的诱导。
<神经管形成以后>神经管状成以后，神经干细胞存在于神经管的脑室壁周边部位（venntricular zone）。与使用结合蛋白的免疫组织化学的解析结果也很吻合。在发育期的神经管中，神经干细胞会对称分裂和不对称分裂。前者是指一个细胞分裂成完全相同的两个子细胞，在神经管还没有形成神经元之前，构成神经管的细胞数量急剧增加的时期发生。（一个神经上皮细胞生成两个神经上皮细胞：增殖性对称分裂）。后者的不对称分裂，指一个细胞分裂成两个不同的子细胞，是多分化能力和自我复制能力并存所必需的，一般来说是干细胞的特征性分裂。众所周知，在哺乳类中枢神经系统中，在神经管的脑室壁周边部位，在神经元开始生产之前，神经干细胞（或只有神经元有制作能力的神经祖细胞）进行不对称分裂，神经干细胞（神经祖细胞）本身和神经元同时产生。在发育中的哺乳动物的前脑神经管发育相对较早的阶段，神经上皮细胞的增殖对称分裂中，分裂平面垂直于心室壁，在不对称的情况下已显示为垂直于心室壁在神经元产生阶段分裂，但其控制机制仍未阐明。
<在成体脑中神经干细胞的局部>之后再详细叙述，神经元的产生不仅发生在胚胎时期，而且在啮齿动物中，即使嗅球和海马/齿状回这两个部位成年后，也可以继续生成新的神经元。这些成年大脑中与神经源性部位相对应的神经干细胞的定位是使用神经球法和选择标记[结合蛋白，巢蛋白]的神经干细胞的原位鉴定法。例如，已知嗅球中间神经元的源位于纹状体的侧脑室周围很远的距离，并一直到达嗅球。试着培养该成体中神经元新生源的细胞，van der Koopy等通过包括神经球法在内的各种方法，报告了在成体脑内侧脑室表面的脑室下层（SVZ）存在干细胞的可能性。另外，我们和美国康奈尔大学医学部神经内科的StevenGoldman教授一起，以结合蛋白为标记，证明了在成人脑组织中（侧脑室外侧的脑室下带/室管膜细胞层）存在神经干细胞/神经经祖细胞。在培养过程中，通过连续添加FGF-2和BDNF，使位于室下区/上服装细胞层中的细胞分裂后分化为神经元，这表明成年大脑（在某些情况下）具有能够产生神经元的神经干细胞。另外，如前所述，Alvarez-Buyllla等人得出结论，SVZ的星形胶质细胞是神经干细胞。另一方面，Johannsson等人认为，不是脑室下层，而是脑室侧的细胞层的室管膜细胞层才是神经干细胞的局部部位，但至少结合蛋白的免疫组织化学的局部被两者认可。
神经干细胞面向海马齿状回的颗粒下细胞层和侧脑室的脑室下层/室管膜细胞层的局部，与成体脑中的神经元新生部位（neurogenic site）相对应，更有趣的是，明确了即使在神经原生未发生的成体的脊髓中，中心管周围有神经干细胞。这个中心管周围的神经干细胞，在培养下形成神经球，生成神经元。在体内，特别是在损伤期间，这些神经干细胞的神经元新生被抑制，并且认为仅胶质发生有意义。这样的实验事实是，即使将神经干细胞导入损伤部位，也不生成神经元，只生成胶质细胞，可以很容易地预想到不会改善病情。除了移植神经干细胞外，整顿用于创建神经元的微环境也被认为是必不可少的。因此，神经干细胞分化控制的研究也很重要。
成体中的神经元新生及其意义
“高等动物的成体大脑中没有神经元新生”这一常识，现在已经被大大颠覆了。成体脑中发生神经元新生的想法，实际上30年前Altman等人就已经在提倡过在老鼠中发生了。在1980年代，Nottebohm等人还发现，在雄性金丝雀中，神经元甚至在成年后都会在新的纹状体高声中心（HVC）中重生，并且随着生殖季节的发展而衰老和脱落，这与学习新歌的学习密切相关。
在啮齿类中，即使是成体，神经元的新生也也发生在侧脑室周围以及海马齿状回等有限位置。作为侧脑室周围神经干细胞的候选者，考虑了SVZ中分裂频率低的细胞。与此相对，Johanson等人使用了具有作为脂溶性生物色素的DiI和lacZ的病毒标签，开始主张脑室的室管膜细胞ependymal cell为神经干细胞。另一方面，有报告称，最近在别的组，至少侧脑室周围，SVZ中的GFAP（glal fibillary acidic prootein）阳性细胞（GFAP作为星形胶质细胞而为人所知）是神经干细胞。他们在GFAP启动子的控制下，使用了能表达逆转录病毒受体的基因转殖鼠，在感染病毒的时候激活GFAP启动子以特异性标记有丝分裂细胞的方法等，通过各种各样的标记方法，得出SVZ的亚硝酸盐是神经干细胞的结论。有趣的是，神经干细胞包含在通常被认为是神经胶质的细胞群中，无论是室管膜细胞还是SVZ星形胶质细胞，并参与体内神经元新生。抗结合蛋白抗体在成体中，不仅能识别室管膜细胞、SVZ的神经祖细胞，也能认识到星形胶质细胞的一部分。

另外，Gage等的小组表明，人类成人实际上也会发生神经元新生。增殖期中的细胞是由溴脱氧尿苷（BrdU）标记的，他们指出，将BrdU用于癌症患者是为了进行临床诊断。调查了患者死亡的5个病例中得到的海马组织，发现了很多BrdU标记的神经元，查清是在BrdU用药到死亡期间（16～781天）制作的。
据悉，根据培养，在成体中也存在多分化能力和自我复制能力相结合的神经干细胞。但是，实际上，在成体内，神经元新生聚集的地方是有限的。着眼于体内参与神经发生的神经干细胞，正在进行这种生理意义的分析。据报道，在老鼠体内，出生后经过“良好的环境”，与对照群相比，海马齿状回的神经元（颗粒细胞）的数量增加了15%，迷宫学习的效率也变高了。由于增加了15%的新神经元，学习效率提高了？这样富有魅力的想法也可以成立，新的神经元和现有的神经元是如何形成神经回路的呢？新的神经元真的参与了学习等相关事宜有待于日后的分析。令人感兴趣的是，与之相反，无压力的体验明显抑制了神经元的新生。而且最近，据报告，在成年猴子中，使用BrdU标记后，至少在新皮层结合区的前额叶皮层，顶叶下叶和枕叶皮层结合区的脑室周围区域产生了新的神经元，并将继续提供。在与情感、记忆、判断等高阶功能有关的大脑新皮质连合野中，神经元新生的出现是颠覆以往常识的发现，备受瞩目。
对治疗的展望
近年来，利用干细胞生物学的再生医疗备受关注。迄今为止，认为其再生能力基本为零的中枢神经系也被认为是再生医疗的重要标志。作为使用干细胞系统的再生医疗的策略，大致分为i）使用胚胎干细胞，ii）使用组织干细胞，iii）利用分化后细胞的去分化、分化转换。今后应该综合考虑这些知识并掌握治疗战略
日本干细胞中心 官方网站 ：http://www.mycell.net.cn