2019年，美国FDA加大了对中国企业，尤其是医疗器械企业和食品企业的抽查力度，如果制造商稍有不慎，就可能失去整个美国市场。
此前受疫情影响，FDA已经有段时间未在中国境内开展合规检查工作，而现在FDA已启动疫情后的飞检，检查的重点是什么？企业又该如何应对多年未见的检查呢？
FDA验厂抽查原则
根据法律规定，对未豁免QSR 820的产品的生产企业，进行例行检查；（大多数情况）
II类器械或有510(K)注册的器械的企业，容易被抽到；
为国外大公司做OEM的企业；
产品在美国市场发生质量事故的企业。
FDA验厂频率及费用
美国境内企业：一般每两年检查一次；
美国境外企业：不定期检查；
所有检查费用由FDA承担。
FDA验厂检查要点
由于检查的内容比较多，下面只列举部分重点。
1.检查接受的重要性
美国FDA要求被检查企业，接到通知后必须24小时回复同意接受检查，否则将会列入FDA黑名单，该企业将不能对美国进行出口。
2. 记录的检查
FDA官员对工厂进行检查时，要求检查产品生产过程中的所有环节，以及产品包装发货运输，半成品以及成品的检验报告以此证明该批次产品质量每个环节都得到有效的控制。要求记录必须严格一致，不得有造假现象（尤其是笔迹不得一样），如果公司有电子版的记录一定要与纸质的记录一致。
3. 检查依据
FDA来厂检查时会拿着公司出口美国的通关单，根据通关单提供的信息，要求公司提供相关记录，所以要求所有出口到美国的产品，必须记录齐全，及时提供给FDA检查的官员。
4. 沟通的重要性
企业需要至少有一位精通外语并且熟悉公司质量控制体系的人，对FDA官员的检查给予合理的解释，如果解释的能让FDA官员所接受，对于检查的深度将会大大地减少；反之，FDA官员将会对某一个问题刨根问底，直至查处问题。接待人员回答提问时要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。
5. 产品标识的关注
FDA来厂检查时，会重点关注产品的标识，所有标识必须严格与该产品的特性保持一致。如果标识与产品不相符合，将严重影响检查结果。
6. 检测报告满足客户要求的重要性
实验室要根据客户的要求实施检测，并且有相印证的检测报告，不得出现客户对某项指标有要求但是公司没有相对应的检测报告来满足客户的要求。
7. QSR820体系有效运行重要性
FDA来厂检查将会关注QSR820体系在整个生产加工环节的运行情况，要求确保体系有效运行。
8.资料留档的重要性
提供给客户的质量报告必须留档，并且公司保留的档案必须与提供给客户的一致。如果公司保留的该批产品报告与FDA官员手里的报告不一致，将会出现涉嫌造假情况，所以档案的保留年限不得低于2年。
验厂结果
验厂结果有三种：
一是没有任何书面评价，这便是最好的情况；
二是无批评的483表，或一封感谢信；
三、有批评的483表，它可能会导致：警告信、自动滞留、QSR扣留、撤回、直至永久不得进入美国市场。所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免被警告。
企业的应对措施
1.对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证要求必须有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
2.详细记录不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程。FDA对此十分关注。
3.接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。
4.厂内各部门严格复查批生产记录，批检验记录及这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等的记录，但要注意，不要在发现记录有问题时重新抄写，这往往会引起编制记录的嫌疑，平时要养好良好的记录填写及对生产和检验中的偏差正确处理的习惯。因为FDA现场检查时，往往抽取三批产品，以批号为线索进行追踪检查，初次检查一般从近期生产的产品中抽取三批，复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品的批号，并按年度抽取三批，故厂方应充分准备。
*值得注意的是
医疗器械FDA验厂来说，医疗器械FDA验厂是按照QSR820体系，QSR820是法规，不是认证，厂家拒绝检查视为违法。拒绝后最直接的后果就是会收到FDA的警告信，最严重的后果就是会被拉到黑名单，并被FDA官网出具进口禁令，从此无缘美国市场。目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
FDA近期检查趋势和飞行检查应对
1.FDA在现场检查过程中会重点关注哪些方面？
通常，FDA的检查重点会以药品生产质量管理的六大体系（质量体系、生产系统、包装和贴签系统、物料系统、设施与设备系统、实验室控制系统）为基础开展，详细内容可以关注FDA CPGM的相关文件。在关注产品商业化生产的成熟度，商业化生产准备工作的完善性、申报材料的一致性和数据可靠性的同时，增加了对质量管理成熟度的检查，这是非常重要的变化。
但当前的飞行检查的重点，还是会关注COVID19疫情期间企业所面临的特殊事件和应对措施的合规、合理性。如企业在此期间发生了哪些偏差、OOS等事件，事件发生的整体数量是否有上升趋势，企业有哪些应对措施，措施是否经过风险评估，事件处理结果是否符合风险降低、患者安全、GMP基本原则等。
以口服固体制剂或原料药产品生产企业的GMP检查为例，FDA的关注点除了上述介绍之外，还会关注清洁验证、产品的杂质研究等方面；受欧盟GMP附录1的更新及实施的影响，对无菌药品生产的污染控制策略、环境监测、可见异物管理等产品质量与无菌保障措施的要求规定的较为具体。虽然FDA并未表示此文件作为其官方文件执行，但在FDA的法规体系中已有类似的规定，在其GMP检查中仍会关注企业在污染控制方面所采取的相关措施及实施效果。
2.一般会安排多久的检查时间?
FDA对现场检查时长没有严格限制，但从过往的数据看，一般对原料药生产企业的检查基本是5天左右，对无菌药品生产企业的检查约2周时间，但这只是一个已有数据分析获得的结果。如果在现场检查中发现了相关问题，可能会延长检查时间，尤其是现在FDA有了中国办公室，时间安排上可能会更灵活。
3.美国FDA GMP检查跟欧盟GMP检查互认吗？是否会参考欧盟或者加拿大等国家的GMP检查结果？
2017年3月，经过对商业秘密和检查差异的细节讨论后，美国和欧盟（EU）完成了信函交换修订1998年美国-欧盟互认协议的药品附件，宣布已经达成互认协议，美国和欧盟监管机构将能够利用对方对药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查。（美国和欧盟达成药品检查互认协议，但互认的过程不是简单对结果的互认，FDA会关注企业在检查过程中的具体情况，当发现有较为严重的问题，或FDA掌握了其他可能跟药品安全或者质量相关的信号，FDA会再进行检查了解这方面的事情。
而FDA和加拿大在药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查的合作签订的是更加充分的协议，FDA甚至能看到加拿大的检查报告等详细资料，这代表企业迎接的可能是来自加拿大药监当局的检查，但监管机构不仅代表了加拿大、欧盟，还包括FDA。在监管越来越国际化和相互合作的今天，企业不仅需要关注FDA的检查，对TGA、PMDA、加拿大等药监机构的检查应该同样重视。因为这些监管机构的检查结果可能共享，尤其要重视检查之后的回复，这些也是会在监管机构中互相分享和产生影响的，在回复监管机构的检查报告时，建议获得专业支持，以严谨、认真的回复获得监管机构的认可，以避免随意的行为而产生连锁效应。
4.FDA现在是倾向于从美国派检查官，还是使用国内办公室的检查官？
关于指派检查员的工作，FDA没有倾向性。会根据检查员的专业业务能力和工作时间的安排，综合确定检查员的工作计划。据悉，目前FDA驻华办仍然存在人力资源协调问题，有相当部分人员仍从FDA总部派驻。
在最近的检查情况显示，FDA现在不太信任企业所配备的翻译人员，更倾向直接安排熟悉企业所在地语言的检查员，或检查小组配备翻译人员随行。
5.关于飞行检查，提前多久会通知？
一旦确定了需要接受飞行检查的企业，一般情况是不会提前通知。因此，企业在GMP合规工作方面，需要时刻做好准备工作，以应对随时可能面临的飞行检查。
6.检查前需准备好的资料文件有哪些？
根据药品生产质量管理的相关要求，建议产品生产、质量工作有关键指导的文件进行双语准备，如：产品工艺规程、变更管理、偏差管理、产品年度质量回顾管理、清洁管理规程、环境监测操作等。
飞行检查就像是一场开卷考试，所有的题目、答案均已公开，需要企业配备足够数量和质量的人员来理解、实施和对条款进行一一落实，方能做到“来检不惊”并在此过程中实现对企业自身质量管理体系的不断提升与突破。
此前受疫情影响，FDA已经有段时间未在中国境内开展合规检查工作，而现在FDA已启动疫情后的飞检，检查的重点是什么？企业又该如何应对多年未见的检查呢？
FDA验厂抽查原则
根据法律规定，对未豁免QSR 820的产品的生产企业，进行例行检查；（大多数情况）
II类器械或有510(K)注册的器械的企业，容易被抽到；
为国外大公司做OEM的企业；
产品在美国市场发生质量事故的企业。
FDA验厂频率及费用
美国境内企业：一般每两年检查一次；
美国境外企业：不定期检查；
所有检查费用由FDA承担。
FDA验厂检查要点
由于检查的内容比较多，下面只列举部分重点。
1.检查接受的重要性
美国FDA要求被检查企业，接到通知后必须24小时回复同意接受检查，否则将会列入FDA黑名单，该企业将不能对美国进行出口。
2. 记录的检查
FDA官员对工厂进行检查时，要求检查产品生产过程中的所有环节，以及产品包装发货运输，半成品以及成品的检验报告以此证明该批次产品质量每个环节都得到有效的控制。要求记录必须严格一致，不得有造假现象（尤其是笔迹不得一样），如果公司有电子版的记录一定要与纸质的记录一致。
3. 检查依据
FDA来厂检查时会拿着公司出口美国的通关单，根据通关单提供的信息，要求公司提供相关记录，所以要求所有出口到美国的产品，必须记录齐全，及时提供给FDA检查的官员。
4. 沟通的重要性
企业需要至少有一位精通外语并且熟悉公司质量控制体系的人，对FDA官员的检查给予合理的解释，如果解释的能让FDA官员所接受，对于检查的深度将会大大地减少；反之，FDA官员将会对某一个问题刨根问底，直至查处问题。接待人员回答提问时要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。
5. 产品标识的关注
FDA来厂检查时，会重点关注产品的标识，所有标识必须严格与该产品的特性保持一致。如果标识与产品不相符合，将严重影响检查结果。
6. 检测报告满足客户要求的重要性
实验室要根据客户的要求实施检测，并且有相印证的检测报告，不得出现客户对某项指标有要求但是公司没有相对应的检测报告来满足客户的要求。
7. QSR820体系有效运行重要性
FDA来厂检查将会关注QSR820体系在整个生产加工环节的运行情况，要求确保体系有效运行。
8.资料留档的重要性
提供给客户的质量报告必须留档，并且公司保留的档案必须与提供给客户的一致。如果公司保留的该批产品报告与FDA官员手里的报告不一致，将会出现涉嫌造假情况，所以档案的保留年限不得低于2年。
验厂结果
验厂结果有三种：
一是没有任何书面评价，这便是最好的情况；
二是无批评的483表，或一封感谢信；
三、有批评的483表，它可能会导致：警告信、自动滞留、QSR扣留、撤回、直至永久不得进入美国市场。所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免被警告。
企业的应对措施
1.对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证要求必须有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
2.详细记录不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程。FDA对此十分关注。
3.接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。
4.厂内各部门严格复查批生产记录，批检验记录及这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等的记录，但要注意，不要在发现记录有问题时重新抄写，这往往会引起编制记录的嫌疑，平时要养好良好的记录填写及对生产和检验中的偏差正确处理的习惯。因为FDA现场检查时，往往抽取三批产品，以批号为线索进行追踪检查，初次检查一般从近期生产的产品中抽取三批，复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品的批号，并按年度抽取三批，故厂方应充分准备。
*值得注意的是
医疗器械FDA验厂来说，医疗器械FDA验厂是按照QSR820体系，QSR820是法规，不是认证，厂家拒绝检查视为违法。拒绝后最直接的后果就是会收到FDA的警告信，最严重的后果就是会被拉到黑名单，并被FDA官网出具进口禁令，从此无缘美国市场。目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
FDA近期检查趋势和飞行检查应对
1.FDA在现场检查过程中会重点关注哪些方面？
通常，FDA的检查重点会以药品生产质量管理的六大体系（质量体系、生产系统、包装和贴签系统、物料系统、设施与设备系统、实验室控制系统）为基础开展，详细内容可以关注FDA CPGM的相关文件。在关注产品商业化生产的成熟度，商业化生产准备工作的完善性、申报材料的一致性和数据可靠性的同时，增加了对质量管理成熟度的检查，这是非常重要的变化。
但当前的飞行检查的重点，还是会关注COVID19疫情期间企业所面临的特殊事件和应对措施的合规、合理性。如企业在此期间发生了哪些偏差、OOS等事件，事件发生的整体数量是否有上升趋势，企业有哪些应对措施，措施是否经过风险评估，事件处理结果是否符合风险降低、患者安全、GMP基本原则等。
以口服固体制剂或原料药产品生产企业的GMP检查为例，FDA的关注点除了上述介绍之外，还会关注清洁验证、产品的杂质研究等方面；受欧盟GMP附录1的更新及实施的影响，对无菌药品生产的污染控制策略、环境监测、可见异物管理等产品质量与无菌保障措施的要求规定的较为具体。虽然FDA并未表示此文件作为其官方文件执行，但在FDA的法规体系中已有类似的规定，在其GMP检查中仍会关注企业在污染控制方面所采取的相关措施及实施效果。
2.一般会安排多久的检查时间?
FDA对现场检查时长没有严格限制，但从过往的数据看，一般对原料药生产企业的检查基本是5天左右，对无菌药品生产企业的检查约2周时间，但这只是一个已有数据分析获得的结果。如果在现场检查中发现了相关问题，可能会延长检查时间，尤其是现在FDA有了中国办公室，时间安排上可能会更灵活。
3.美国FDA GMP检查跟欧盟GMP检查互认吗？是否会参考欧盟或者加拿大等国家的GMP检查结果？
2017年3月，经过对商业秘密和检查差异的细节讨论后，美国和欧盟（EU）完成了信函交换修订1998年美国-欧盟互认协议的药品附件，宣布已经达成互认协议，美国和欧盟监管机构将能够利用对方对药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查。（美国和欧盟达成药品检查互认协议，但互认的过程不是简单对结果的互认，FDA会关注企业在检查过程中的具体情况，当发现有较为严重的问题，或FDA掌握了其他可能跟药品安全或者质量相关的信号，FDA会再进行检查了解这方面的事情。
而FDA和加拿大在药品制造设施的药品生产质量管理规范（GMP）检查的合作签订的是更加充分的协议，FDA甚至能看到加拿大的检查报告等详细资料，这代表企业迎接的可能是来自加拿大药监当局的检查，但监管机构不仅代表了加拿大、欧盟，还包括FDA。在监管越来越国际化和相互合作的今天，企业不仅需要关注FDA的检查，对TGA、PMDA、加拿大等药监机构的检查应该同样重视。因为这些监管机构的检查结果可能共享，尤其要重视检查之后的回复，这些也是会在监管机构中互相分享和产生影响的，在回复监管机构的检查报告时，建议获得专业支持，以严谨、认真的回复获得监管机构的认可，以避免随意的行为而产生连锁效应。
4.FDA现在是倾向于从美国派检查官，还是使用国内办公室的检查官？
关于指派检查员的工作，FDA没有倾向性。会根据检查员的专业业务能力和工作时间的安排，综合确定检查员的工作计划。据悉，目前FDA驻华办仍然存在人力资源协调问题，有相当部分人员仍从FDA总部派驻。
在最近的检查情况显示，FDA现在不太信任企业所配备的翻译人员，更倾向直接安排熟悉企业所在地语言的检查员，或检查小组配备翻译人员随行。
5.关于飞行检查，提前多久会通知？
一旦确定了需要接受飞行检查的企业，一般情况是不会提前通知。因此，企业在GMP合规工作方面，需要时刻做好准备工作，以应对随时可能面临的飞行检查。
6.检查前需准备好的资料文件有哪些？
根据药品生产质量管理的相关要求，建议产品生产、质量工作有关键指导的文件进行双语准备，如：产品工艺规程、变更管理、偏差管理、产品年度质量回顾管理、清洁管理规程、环境监测操作等。
飞行检查就像是一场开卷考试，所有的题目、答案均已公开，需要企业配备足够数量和质量的人员来理解、实施和对条款进行一一落实，方能做到“来检不惊”并在此过程中实现对企业自身质量管理体系的不断提升与突破。
