1、暗物质与暗能量问题
暗物质不参与电磁力和强力，但参与引力和弱力，无法直接观测，只能通过引力透镜效应等间接探测。暗能量则是为解释宇宙加速膨胀现象而提出的概念，其本质和来源不明，却占据全宇宙物质的约 68%。了解它们对于理解宇宙的结构、演化及未来命运至关重要.
2、黑洞相关问题
一是黑洞信息悖论，霍金认为黑洞会因霍金辐射而蒸发，导致信息丢失，这与量子力学中信息守恒相矛盾；二是黑洞中心的奇点，现有理论在奇点处失效，其无限小的体积、无限大的密度和引力，使时间无限变慢，无法用现有物理法则描述.
3、量子引力问题
量子力学描述微观世界，广义相对论描述引力和宏观宇宙，二者存在矛盾，难以融合。量子引力理论旨在统一二者，超弦理论或 M 理论是目前的候选理论，但都还未经实验充分证实，若能取得突破，将极大推动物理学发展.
4、宇宙起源问题
大爆炸理论认为宇宙起源于奇点大爆炸，但奇点如何产生、为何发生爆炸等问题难以解答。正反物质对称性破缺被用于解释宇宙大爆炸的起因，但为何会出现这种破缺以及背后更深层次的原因依旧未知.
5、意识起源问题
意识如何从无生命的物质中产生是一大难题。原子和分子以某种方式组合形成生命并产生意识，意识的本质是独立于物质还是物质堆积的演生效应，目前科学界尚无合适理论解释.