大家好，今天跟大家分享一篇题为“Bidirec tional Mendelian Randomi zation Highlights Causal Relatio nships Between Circulating INHBC and Multiple Cardiome tabolic Diseases and Traits”（双向孟德尔随机化强调循环INHBC与多种心血管代谢疾病和特征的因果关系）的研究论文，旨在探究循环INHBC（同源二聚化为Act-C）与肥胖性状、胰岛素抵抗、炎症和心脏代谢疾病风险之间的双向影响，并探究其潜在的机制。
01
研究背景
人类遗传和转基因小鼠研究强调了潜在的肝脏脂肪组织内分泌轴，涉及激活素 C （Act-C） 和/或 Act-E 和 ALK7，影响脂肪分布和全身代谢。我们研究了循环 INHBC（同源二聚化为 Act-C）与肥胖性状、胰岛素抵抗、炎症和心脏代谢疾病风险之间的双向影响。此外，我们检查了 Act-C 是否是人类脂肪细胞中的 ALK7 配体。我们在永生化的人腹部和臀部脂肪细胞中使用了孟德尔随机化和体外研究。
循环 INHBC 与下半身脂肪减少、血脂异常以及冠状动脉疾病 （CAD） 和非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 风险增加有因果关系。相反，上半身脂肪分布、肥胖、高甘油三酯血症、亚临床炎症和 2 型糖尿病对血浆 INHBC 水平产生积极影响。从机制上讲，致动脉粥样硬化脂质谱可能部分解释了 INHBC-CAD 联系，而炎症和高甘油三酯血症可能部分解释了肥胖特征如何影响循环 INHBC。
表型全孟德尔随机化显示较高的血浆 INHBC 与肾功能受损和较高的痛风风险之间的因果关系较弱。在人脂肪细胞中，重组 Act-C 通过 ALK7 激活 SMAD2/3 信号传导并抑制脂肪分解。总之，INHBC 通过激活脂肪组织中的 ALK7 影响全身代谢，并可能作为致动脉粥样硬化血脂异常、CAD 和 NAFLD 的药物靶点。
见图一
双向 MR 和多变量 MR 调查循环 INHBC（deCODE 遗传学，冰岛雷克雅未克）与欧洲性别组合人群中脂肪分布、代谢和血压特征以及全身炎症的关系。
图一
A：来自循环 INHBC 对人体测量、血压和代谢特征以及全身炎症影响的初级 cis-MR 分析的 IVW 估计值（含 95% CI）（来自补充表 4）。
B：IVW 估计（含 95% CI）人体测量学、代谢和血压特征以及全身炎症对循环 INHBC 的影响（来自补充表 5）。
C：中介分析：BMI 和 WHRadjBMI 对循环 INHBC 影响的 IVW 估计，根据指示的介质进行调整（来自补充表 6）。红色实心符号表示产生 IVW 结果的分析，（A 和 B） P < 0.01（多次测试的 Bonferroni 校正），并且在所有敏感性分析中方向一致，以及 （C） P < 0.05，调整指示的介质。
D：MVMR 分析结果摘要。asatadjbmi3、BMI 和高度调整后的腹部皮下脂肪组织;gfatadjbmi3、BMI 和高度调整的臀股脂肪组织;vatadjbmi3、BMI 和高度调整的内脏脂肪组织;WCadjBMI，BMI 调整后的腰围。
见图二双向 MR 和多变量 MR 调查循环 INHBC （deCODE genetics，冰岛雷克雅未克） 与欧洲性别结合人群中 2 型糖尿病 （T2D） 、 NAFLD 和 CAD 的关系。
图二
A：来自循环 INHBC 对 T2D、NAFLD 和 CAD 影响的初级 cis-MR 分析的 IVW 估计值（OR 与 95% CI）（来自补充表 7）。
B：T2D、NAFLD 和 CAD 对循环 INHBC 影响的 IVW 估计（含 95% CI）（来自补充表 8）。
C：中介分析：INHBC 对 CAD 影响的 IVW 估计（性别结合），根据指示的介质进行调整（来自补充表 9）。
D：MVMR 分析结果摘要。红色填充符号表示产生 IVW 结果的分析，（A 和 B） P < 0.05，并且在所有敏感性分析中方向一致，（C） P < 0.05，调整指示的介质。
见图三循环 INHBC 蛋白水平的表型范围孟德尔随机化（deCODE genetics，雷克雅未克，冰岛）。
图三
INHBC 蛋白水平对 11 个类别的 367 个性状的药物靶向 MR 筛选结果。y 轴是逆方差加权 MR 估计的 −log10（P 值），标记结果超过多重比较的 Bonferroni 校正 （P 值 = 1.36E-4 [0.05/367 个结果]）。
见图四
Activin-C 是一种 ALK7 配体。
图四
A：分别用 rhAct-B （10 ng/mL） 和 rhAct-C （50 ng/mL） 或载体 （veh） 处理 30 分钟和 1 小时后，磷酸化 SMAD2/3 和总 SMAD2/3 在体外分化的腹部和臀部 DFAT 细胞中的 12 天体外分化腹部和臀部 DFAT 细胞的蛋白质印迹。
B：用 rhAct-C （n = 4） 和 rhAct-B （n = 8） 处理 24 小时后，体外分化的 DFAT 细胞中的 SMAD2/3 荧光素酶报告基因测定。
C：分离的成熟脂肪细胞（来自 n = 8-9 名女性供体）、14 天体外分化未转导 （UT） DFAT 细胞和 12 天体外分化的 DFAT [SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 细胞中 ACVR1C 表达的比较，用增加剂量的多西环素处理 24 小时。虚线表示腹部成熟脂肪细胞中 ACVR1C 的平均表达水平。
D 和 E：共表达 dox 诱导型 ACVR1C 载体的 DFAT 脂肪细胞中的 SMAD2/3-荧光素酶报告基因测定。第 10 天腹部 （D） 和臀部 （E） 脂肪细胞用 0.02 μg/mL 多西环素（或载体）处理 24 小时，然后再添加增加剂量的 rhAct-C （n = 12，来自三个独立实验） 24 小时。数据点是 SD 相对发光单位±平均值。
F：12 天体外分化 DFAT[SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 脂肪细胞中磷酸化 SMAD2/3 和总 SMAD2/3 的蛋白质印迹，在 0.02 μg/mL 多西环素或载体存在下培养 ∼48 小时，然后用 rhAct-C （50 ng/mL） 或载体处理 1 小时。
G：rhAct-C （25 ng/mL） 处理 DFAT [SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 对脂肪生成的影响 （n = 12 来自三个独立实验）。在整个分化过程中对细胞进行处理。H：rhAct-C （25 ng/mL） 处理对脂肪分解的影响 （n = 15，来自 5 个独立实验）。在脂肪分解实验之前，在 0.02 μg/mL 多西环素或载体存在下，将体外分化的第 10 天细胞培养 24-48 小时，然后加入 25 ng/mL rhAct-C 或载体再培养 ∼24 小时。直方图是 SD ±均值。统计检验： （G） 使用 Tukey 多重比较检验的双向方差分析;（H） 使用 Sidak 多重比较检验的三因子方差分析。
02
研究结论
总之，我们认为 INHBC 是致动脉粥样硬化血脂异常以及潜在的 CAD 和 NAFLD 的有前途的治疗靶点，可能对改善肾功能和降低痛风风险有额外的益处。我们的数据表明，INHBC 分别通过对肝脏和 WAT 中 ALK7 的局部和内分泌影响全身代谢。需要进一步的研究来确定 INHBC 抑制的治疗益处和副作用概况，以及阐明其对全身代谢影响的细胞和分子机制。
好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！如果你正在开展临床研究.需要方案设计.数据管理. 数据分析等支持.也随时可以联系我们。
01
研究背景
人类遗传和转基因小鼠研究强调了潜在的肝脏脂肪组织内分泌轴，涉及激活素 C （Act-C） 和/或 Act-E 和 ALK7，影响脂肪分布和全身代谢。我们研究了循环 INHBC（同源二聚化为 Act-C）与肥胖性状、胰岛素抵抗、炎症和心脏代谢疾病风险之间的双向影响。此外，我们检查了 Act-C 是否是人类脂肪细胞中的 ALK7 配体。我们在永生化的人腹部和臀部脂肪细胞中使用了孟德尔随机化和体外研究。
循环 INHBC 与下半身脂肪减少、血脂异常以及冠状动脉疾病 （CAD） 和非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 风险增加有因果关系。相反，上半身脂肪分布、肥胖、高甘油三酯血症、亚临床炎症和 2 型糖尿病对血浆 INHBC 水平产生积极影响。从机制上讲，致动脉粥样硬化脂质谱可能部分解释了 INHBC-CAD 联系，而炎症和高甘油三酯血症可能部分解释了肥胖特征如何影响循环 INHBC。
表型全孟德尔随机化显示较高的血浆 INHBC 与肾功能受损和较高的痛风风险之间的因果关系较弱。在人脂肪细胞中，重组 Act-C 通过 ALK7 激活 SMAD2/3 信号传导并抑制脂肪分解。总之，INHBC 通过激活脂肪组织中的 ALK7 影响全身代谢，并可能作为致动脉粥样硬化血脂异常、CAD 和 NAFLD 的药物靶点。
见图一
双向 MR 和多变量 MR 调查循环 INHBC（deCODE 遗传学，冰岛雷克雅未克）与欧洲性别组合人群中脂肪分布、代谢和血压特征以及全身炎症的关系。
图一
A：来自循环 INHBC 对人体测量、血压和代谢特征以及全身炎症影响的初级 cis-MR 分析的 IVW 估计值（含 95% CI）（来自补充表 4）。
B：IVW 估计（含 95% CI）人体测量学、代谢和血压特征以及全身炎症对循环 INHBC 的影响（来自补充表 5）。
C：中介分析：BMI 和 WHRadjBMI 对循环 INHBC 影响的 IVW 估计，根据指示的介质进行调整（来自补充表 6）。红色实心符号表示产生 IVW 结果的分析，（A 和 B） P < 0.01（多次测试的 Bonferroni 校正），并且在所有敏感性分析中方向一致，以及 （C） P < 0.05，调整指示的介质。
D：MVMR 分析结果摘要。asatadjbmi3、BMI 和高度调整后的腹部皮下脂肪组织;gfatadjbmi3、BMI 和高度调整的臀股脂肪组织;vatadjbmi3、BMI 和高度调整的内脏脂肪组织;WCadjBMI，BMI 调整后的腰围。
见图二双向 MR 和多变量 MR 调查循环 INHBC （deCODE genetics，冰岛雷克雅未克） 与欧洲性别结合人群中 2 型糖尿病 （T2D） 、 NAFLD 和 CAD 的关系。
图二
A：来自循环 INHBC 对 T2D、NAFLD 和 CAD 影响的初级 cis-MR 分析的 IVW 估计值（OR 与 95% CI）（来自补充表 7）。
B：T2D、NAFLD 和 CAD 对循环 INHBC 影响的 IVW 估计（含 95% CI）（来自补充表 8）。
C：中介分析：INHBC 对 CAD 影响的 IVW 估计（性别结合），根据指示的介质进行调整（来自补充表 9）。
D：MVMR 分析结果摘要。红色填充符号表示产生 IVW 结果的分析，（A 和 B） P < 0.05，并且在所有敏感性分析中方向一致，（C） P < 0.05，调整指示的介质。
见图三循环 INHBC 蛋白水平的表型范围孟德尔随机化（deCODE genetics，雷克雅未克，冰岛）。
图三
INHBC 蛋白水平对 11 个类别的 367 个性状的药物靶向 MR 筛选结果。y 轴是逆方差加权 MR 估计的 −log10（P 值），标记结果超过多重比较的 Bonferroni 校正 （P 值 = 1.36E-4 [0.05/367 个结果]）。
见图四
Activin-C 是一种 ALK7 配体。
图四
A：分别用 rhAct-B （10 ng/mL） 和 rhAct-C （50 ng/mL） 或载体 （veh） 处理 30 分钟和 1 小时后，磷酸化 SMAD2/3 和总 SMAD2/3 在体外分化的腹部和臀部 DFAT 细胞中的 12 天体外分化腹部和臀部 DFAT 细胞的蛋白质印迹。
B：用 rhAct-C （n = 4） 和 rhAct-B （n = 8） 处理 24 小时后，体外分化的 DFAT 细胞中的 SMAD2/3 荧光素酶报告基因测定。
C：分离的成熟脂肪细胞（来自 n = 8-9 名女性供体）、14 天体外分化未转导 （UT） DFAT 细胞和 12 天体外分化的 DFAT [SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 细胞中 ACVR1C 表达的比较，用增加剂量的多西环素处理 24 小时。虚线表示腹部成熟脂肪细胞中 ACVR1C 的平均表达水平。
D 和 E：共表达 dox 诱导型 ACVR1C 载体的 DFAT 脂肪细胞中的 SMAD2/3-荧光素酶报告基因测定。第 10 天腹部 （D） 和臀部 （E） 脂肪细胞用 0.02 μg/mL 多西环素（或载体）处理 24 小时，然后再添加增加剂量的 rhAct-C （n = 12，来自三个独立实验） 24 小时。数据点是 SD 相对发光单位±平均值。
F：12 天体外分化 DFAT[SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 脂肪细胞中磷酸化 SMAD2/3 和总 SMAD2/3 的蛋白质印迹，在 0.02 μg/mL 多西环素或载体存在下培养 ∼48 小时，然后用 rhAct-C （50 ng/mL） 或载体处理 1 小时。
G：rhAct-C （25 ng/mL） 处理 DFAT [SMAD2/3-luc2/pCW-ACVR1C] 对脂肪生成的影响 （n = 12 来自三个独立实验）。在整个分化过程中对细胞进行处理。H：rhAct-C （25 ng/mL） 处理对脂肪分解的影响 （n = 15，来自 5 个独立实验）。在脂肪分解实验之前，在 0.02 μg/mL 多西环素或载体存在下，将体外分化的第 10 天细胞培养 24-48 小时，然后加入 25 ng/mL rhAct-C 或载体再培养 ∼24 小时。直方图是 SD ±均值。统计检验： （G） 使用 Tukey 多重比较检验的双向方差分析;（H） 使用 Sidak 多重比较检验的三因子方差分析。
02
研究结论
总之，我们认为 INHBC 是致动脉粥样硬化血脂异常以及潜在的 CAD 和 NAFLD 的有前途的治疗靶点，可能对改善肾功能和降低痛风风险有额外的益处。我们的数据表明，INHBC 分别通过对肝脏和 WAT 中 ALK7 的局部和内分泌影响全身代谢。需要进一步的研究来确定 INHBC 抑制的治疗益处和副作用概况，以及阐明其对全身代谢影响的细胞和分子机制。
好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！如果你正在开展临床研究.需要方案设计.数据管理. 数据分析等支持.也随时可以联系我们。
