自从生物制剂应用普及之后，“靶点”的概念已渐渐被广大银屑病患友们知悉。

白介素17、白介素23、肿瘤坏死因子......这些都是银屑病发病机制中的关键因子，它们通过与目标受体结合的方式传递信号，激活下游一系列的生化活动。如果把这些因子们去除掉，那么包括银屑病在内的相关疾病就能被控制，这套机制已经是经过验证的客观事实。

这些关键因子们不是外来的，都是人体自然产生的，在发病状态下是源源不断产生的。理所当然，它们被当作治疗疾病的靶点，生物制剂作为靶向药物的作用就是与某种关键因子发生结合，使其不能完成与原本“配偶”（受体）的结合，从而阻断了疾病的发作。药物在这个过程中充当了“第三者”的角色，而且这个第三者比原配有更强的亲和力。这种原理在医学上很常用，被称为——竞争性抑制。

物质可再分
对于一般人而言，抗体、白介素17这些玩意儿都是虚空的概念，从来没见过它长啥样。即便将一支生物制剂针剂拿在手中看，或者干脆把药水滋出来仔细观瞧，看到的也只是一滩几近透明的清水。
事实上药水中的绝大部分真的就是水，而真正的药 也就是抗体本尊是溶解在水中的。

抗体、白介素17其实是一个个真实存在的颗粒物体，只是它们的个头实在是太小了，体积尺寸在纳米级，就连光学显微镜都无法看到它。

这个尺寸刚好处于自然科学中“微观”的上限，以微观的视角来看，它仍称得上是“庞然大物”。现在我们就要拿一个白介素17开刀，将其肢解，看看它是由什么东西组成的。开始之前，我们还是要再复习一下关于白介素的知识。白介素 全称白细胞介素，英文interleukin（简写IL），本文中英文简称混用。白介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。

按照发现顺序将其以阿拉伯数字排号命名，白介素1、白介素2、白介素3......不同的白介素能调节不同的免疫功能。有的白介素之间的结构组成以及功能同质性很高，就把它们归为一个家族。我们今天聊的主角白介素17便是也，它的家族中有5个兄弟，分别以IL-17后面加英文字母A B C D E F命名（IL-17E又被单独拎出来叫做IL-25）。这其中A和F最为相像，功能上有约一半的相同之处。

这里要着重说明的是——这些白介素17们都是两两配对存在和工作的，例如两个白介素17A单体结合在一起组合成一个白介素17A二聚体才是一个真正可发挥作用的基本单位。两个相同的单体组成的二聚体叫同源二聚体，例如A+A；两个不同的单体组成的二聚体叫做异源二聚体，目前已知A和F可以组成异源二聚体。所以，A和F可以组合出3种样态的二聚体，即A+A、A+F、F+F。这3种二聚体都可以与同一受体结合，从而完成信号传递。

目前国内上市的白介素17生物制剂都是针对A的，还没有可抑制F的药物上市。白介素17A抑制剂可以高度结合A+A；中度结合A+F；不能结合F+F。白介素17A是家族中的大当家，甚至当说起白介素17的时候 默认指的就是白介素17A。白介素17A是银屑病发病的重要介导因子，因此抑制它就能很好的缓解银屑病，这一点已经得到充分的证明。而更新的研究已证实F和A有55%的同源性，F可替代A实现一部分的功能1。同时抑制A和F比单独抑制A疗效大幅提升。在头对头PK中，双白介素17靶点的比奇珠单抗战胜了其它多种生物制剂2、3、4。

近几年生物制剂药物纷纷上市卷价格，鲜有新意，比奇珠单抗算得上在疗效方面再跨一大步。

关于白介素17F（IL-17F）IL-17F于2001年在6号染色体p12区域被发现，与IL-17A位于同一基因座，是与IL-17A同源性最高的细胞因子，其信号传导通过由IL-17RA和IL-17RC亚基组成的受体系统，与IL-17A使用的受体完全相同。与非病变组织相比，血清及银屑病病变皮肤中的IL-17F水平显著升高。目前尚未发现IL-17F基因中与银屑病易感性相关的特异性多态性。IL-17F和IL-17A均由Th17细胞、γδT细胞和ILC3等免疫细胞共同表达。人类IL17A和IL17F基因位于同一基因座且存在遗传共调控，因此这两种细胞因子常共同表达也就不足为奇了。IL-23参与Th17细胞中IL-17A和IL-17F的协同生成。IL-17A和IL-17F可以同源二聚体或IL-17A/IL-17F异源二聚体形式分泌。研究表明，IL-17F在体外能诱导与IL-17A相似的基因表达模式，但效力通常较弱；而IL-17A/IL-17F异源二聚体则具有中间效力。不过这种情况并非绝对——无论是细胞特异性还是靶点特异性情况下，或是与其他炎症介质存在协同作用时，情况都可能不同。例如，在正常人表皮角质形成细胞中，IL-17F诱导IL-8和IL-6产生的效力甚至超过IL-17A或TNF。此外，在类风湿关节炎滑膜细胞中，虽然IL-17F的绝对效力稍逊一筹，但与TNF联用时其效力几乎与IL-17A相当。此外，IL-17A和IL-17F已被证明具有协同作用，因为它们的双重中和作用导致皮肤和关节成纤维细胞中炎症介质的下调幅度大于单独阻断IL-17A。

参考资料：1、DOI: 10.1038/ncomms28802、Reich K, Warren RB, Lebwohl M, et al. Bimekizumab versus secukinumab in plaque psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(2):142–152.3、Warren RB, Blauvelt A, Bagel J, et al. Bimekizumab versus adalimumab in plaque psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(2):130–141.4、Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10273):487–498.